AGEs | Prodotti di Glicazione Avanzata | Cause, Rimedi

Cosa Sono

AGEs è l’acronimo di Advanced glycation end products (in italiano: prodotti finali della glicazione avanzata).

Gli AGEs sono un complesso eterogeneo di macromolecole dannose, che si formano quando proteine o grassi si combinano casualmente con gli zuccheri del sangue (glucosio e fruttosio).

Tale processo è chiamato glicazione o glicosilazione non enzimatica ¹ e pregiudica il funzionamento di biomolecole importanti per la salute cellulare.

È comunque importante ricordare che la produzione degli AGEs è solo in parte legata alle normali attività metaboliche, mentre dipende in gran parte dall’assunzione dietetica.

Negli ultimi anni, l’accumulo eccessivo di AGEs nell’organismo è stato correlato a una serie di condizioni patologiche, come

• l’invecchiamento precoce,
• le patologie cardiovascolari,
• le patologie dismetaboliche,
• le patologie infiammatorie e le relative complicanze.

Per questo motivo, lo studio degli AGEs e l’identificazione di procedure atte a limitarne l’assunzione e la produzione, ha assunto una rilevanza cruciale in ambito antiaging.

Dieta e AGEs

Le diete moderne spesso provocano livelli elevati di AGEs nel corpo.

L’aumento dell’assunzione dietetica dei prodotti di glicazione avanzata è dovuto principalmente ai metodi di cottura che espongono il cibo al calore secco.

Questi includono grigliare, dorare, arrostire, cuocere al forno, friggere, soffriggere, scottare e tostare. In effetti, il calore secco può aumentare la quantità di AGEs di 10-100 volte rispetto agli alimenti crudi ⁴.

Alcuni alimenti, come i cibi di origine animale ricchi di grassi e proteine, sono più sensibili alla formazione di AGEs durante la cottura ⁴.

Gli alimenti più ricchi di AGEs comprendono carne (specialmente carne rossa), alcuni formaggi, uova fritte, burro, crema di formaggio, margarina, maionese, oli e noci, cibi fritti e altamente trasformati.

AGES negli Alimenti

• 1 uovo fritto: 1.240 kU/l
• 1 uovo strapazzato: 75 kU/l
• 57 grammi di bagel tostato: 100 kU/l
• 57 grammi di bagel fresco: 60 kU/l
• 1 cucchiaio di crema: 325 kU/l
• 60 ml di latte intero: 3 kU/l
• 85 grammi di pollo alla griglia: 5.200 kU/l
• 85 grammi di pollo in camicia: 1.000 kU/l
• 85 grammi di patatine fritte: 690 kU/l
• 85 grammi di patata al forno: 70 kU/l
• 85 grammi di bistecca alla griglia: 6.600 kU / l
• 85 grammi di manzo brasato: 2.200 kU / l

Come Ridurre gli AGEs con la Dieta

• Cucinare con calore umido, a temperature più basse e per periodi più brevi ⁴.
• Cucinare la carne con ingredienti acidi, come aceto, succo di pomodoro o succo di limone: può ridurre la produzione di AGEs fino al 50% ⁴.
• Limitare gli alimenti fritti e altamente trasformati
• Limitare gli alimenti di origine animale, soprattutto carne rossa alla griglia, alcuni formaggi, uova fritte, burro, crema di formaggio, margarina, maionese, oli e noci ⁴.
• Prediligere alimenti come frutta, verdura e cereali integrali, che hanno livelli più bassi di AGEs, anche dopo la cottura ⁴.
• Seguire una dieta ricca di antiossidanti (frutta, verdure, spezie): antiossidanti naturali, come la vitamina C e la quercetina, hanno dimostrato di ostacolare la formazione di AGEs. Lo stesso dicasi per la curcumina, il resveratrolo e altri polifenoli ^{9, 10, 11}.
• Limitare il consumo di cibi ad alto contenuto di zuccheri (alto indice glicemico): nell’organismo, i prodotti di glicazione avanzata si formano quando le proteine si trovano in un ambiente ad alta concentrazione di zuccheri;
• L’esercizio fisico regolare e uno stile di vita attivo riducono la quantità di AGE nel corpo ^{12, 13}.

Poiché solo gli AGEs a basso peso molecolare vengono assorbiti attraverso la dieta, il contenuto assoluto di queste sostanze negli alimenti potrebbe portare a conclusioni errate ²⁵.

Attualmente, non è chiaro se gli AGEs dietetici contribuiscano alle malattie e all’invecchiamento o se contino soltanto gli AGEs endogeni (quelli prodotti nel corpo) ²⁶.

In tal senso, gli AGEs dietetici potrebbero essere un marcatore indiretto di una dieta complessivamente più sana, i cui benefici non dipenderebbero dal basso contenuto di AGEs ma da altre caratteristiche, come il maggior apporto di fibre e antiossidanti, e il minor apporto di zuccheri e grassi saturi.

Come si Formano

La formazione dei prodotti finali della glicazione avanzata segue solitamente un processo complesso, costituito da differenti reazioni solo in parte reversibili.

Si tratta di una serie di eventi che – nella biologia dell’organismo umano – richiedono tempo, anche mesi, ma che portano alla formazione di aggregati quasi perenni. La reazione, nel complesso, è definita Reazione di Maillard.

Questa comprende una serie di reazioni non enzimatiche con cinetica lenta, che portano alla costituzione di aggregati nei quali i gruppi riducenti di zuccheri ridotti, come il glucosio, il galattosio o il fruttosio,  reagiscono con aminoacidi presenti nelle proteine o in altre strutture biologiche.

A questo punto tali complessi subiscono una serie di riarrangiamenti, come l’ossidazione, la riduzione o l’idratazione, che li rendono stabili e particolarmente reattivi (Prodotti di Amadori).

Gli stessi complessi, accumulandosi sia sulla superficie esterna della cellula che nell’ambiente intracellulare, possono interagire con strutture della matrice e della cellula stessa. Si vengono così a formare dei legami di cross-linking che minano la normale funzionalità di differenti tessuti e che portano quindi alla formazione degli AGEs.

Tra i più caratterizzati, e per questo utilizzati sperimentalmente nei dosaggi, ritroviamo la Carbossimetil-lisina (CML), la pentosidina, il gliossale alfa-dicarbonilico e più in generale le melanoidine.

Come agiscono

Nonostante l’identificazione e la caratterizzazione di queste specie sia decisamente recente, numerosi studi hanno chiarito i potenziali meccanismi d’azione degli AGEs, che ne spiegano il ruolo patogenico.

Ad oggi sono stati ipotizzati due principali meccanismi d’azione:

• il primo legato alle modificazioni strutturali e funzionali indotte dagli AGEs a carico sia delle strutture extracellulari che intracellulari;
• il secondo, invece più fine, legato all’interazione di queste molecole con specifici recettori presenti sulla superficie cellulare.

A tal proposito di pochi anni fa è l’identificazione dei RAGE, ossia dei recettori per gli AGEs, i quali – attivati sia da questi composti ma anche da altri fattori, come la proteina Beta Amiloide presente nell’Alzheimer – regolerebbero l’attività cellulare in senso pro-infiammatorio.

Il tutto quindi si concretizzerebbe in un deciso incremento dello stimolo infiammatorio, con conseguente deterioramento della normale struttura ed attività cellulare, creando un loop in grado di auto-alimentare la formazione di AGEs e compromettere sempre più marcatamente la funzionalità dei tessuti interessati.

La presenza diffusa degli AGEs nei vari tessuti e la localizzazione dei RAGE su tessuti nobili, come i polmoni, il cuore, il muscolo scheletrico e le cellule del sistema immunitario, spiegherebbe tra l’alto gli effetti devastanti sistemici legati all’accumulo di tali sostanze.

Meccanismi di Difesa

Come sempre in medicina, anche in questo caso l’organismo offre un controllo omeostatico del contenuto di AGEs, cercando il più possibile di bilanciarne la presenza.

In tal senso, quindi, si assiste ad un dinamico equilibrio tra produzione, escrezione e detossificazione.

Più precisamente, se da un lato troviamo l’assunzione esogena nonché la produzione endogena di AGEs, chiaramente sostenuta dalla presenza di un microambiente infiammatorio, ossidante e iperglicemizzante, dall’altro ritroviamo un sistema enzimatico utile a detossificare l’organismo dagli AGEs.

Questo sistema difensivo è costituito da enzimi come gliossalasi, carbonile reduttasi e recettori solubili. A quest’ultimo si aggiunge l’escrezione renale, che rappresenta sicuramente un importante via utile ad allontanare dal corpo umano l’eccesso di queste sostanze.

Tuttavia, con il passare degli anni si assiste a un incremento del contenuto plasmatico e tissutale degli AGEs, sintomo di una compromissione del suddetto equilibrio.

A giustificare tale fenomeno vi sarebbe:

• la perdita della normale efficienza enzimatica, con conseguente accumulo di AGEs;
• la compromissione della normale funzionalità renale, età dipendente;
• la persistenza di un ambiente pro-infiammatorio e dismetabolico (iperglicemico e iperlipidemico);
• la progressiva perdita della normale attività dei sistemi antiossidanti;
• l’incremento progressivo del contenuto di ossidanti nel microambiente.

Il progressivo e graduale incremento di queste specie potrebbe quindi in parte riflettere la maggiore incidenza di certe patologie in età avanzata.

Impatto sulla Salute

L’accumulo di AGEs è stato correlato non solo al processo di invecchiamento precoce, ma anche a una serie particolarmente lunga di condizioni patologiche età-correlate.

Gli stessi studi dimostrano l’utilità di una dieta a basso contenuto di AGEs nel controllare l’evoluzione clinica di queste condizioni.

AGES e Malattie Cardiovascolari

Un accumulo di AGEs è stato associato ad un cambiamento funzionale e strutturale del sistema cardiovascolare, con irrigidimento arterioso, anomalie strutturali cardiache, formazione della placca aterosclerotica e disfunzione endoteliale.

Alla base di tali condizioni vi sarebbe da un lato il danno a carico del collagene, e in particolare la formazione di reticoli complessi, e dall’altro l’incremento del pull infiammatorio ed ossidativo locale.

Recentissimi studi hanno dimostrato una correlazione statisticamente significativa tra contenuto di AGEs e rischio cardiovascolare nelle donne over 50.

AGES e Sarcopenia

Il progressivo incremento di marcatori come il CML, il più importante AGE, si è associato ad una condizione tipica negli anziani come la Sarcopenia.

Inoltre considerando la patogenesi multifattoriale di questa situazione, la progressiva perdita funzionale e strutturale del muscolo scheletrico minerebbe sensibilmente lo stato di salute complessivo dell’organismo, in particolare del sistema immunitario.

AGES e Patologie Neurodegenerative

Recenti evidenze hanno suggerito un ruolo complementare degli AGEs nella patogenesi di patologie neurodegenerative ad andamento cronico, come la malattia di Alzheimer.

In questo caso sembrerebbe sussistere un mimetismo tra la proteina Beta Amiloide e gli AGEs, nell’attivazione di recettori coinvolti nello stimolo flogistico neuronale e nella conseguente morte funzionale e strutturale dei neuroni coinvolti in queste evento.

AGEs e Diabete

Sicuramente degne di nota clinica sono le numerose evidenze secondo le quali il controllo organico degli AGEs potrebbe tradursi in un netto miglioramento della sensibilità insulinica, con un adeguamento prezioso del profilo glicemico.

In questo senso, infatti, l’emoglobina A1c (emoglobina glicata), rappresenta uno dei marcatori tipici del metabolismo glucidico, rappresentando tra l’altro un AGE clinicamente rilevante.

Un miglioramento del profilo glicemico nonché una riduzione degli AGE si assocerebbe anche a un ridotto rischio di complicanze micro e macrovascolari, di neuropatie e di disfunzioni organiche come quella renale.

Le suddette evidenze giustificherebbero quindi il crescente interesse della comunità scientifica e della medicina antiaging nei confronti degli AGEs e dei relativi effetti sulla popolazione.

Bibliografia