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Cosa Sono
I liposomi sono piccole vescicole di forma sferica, costituite da uno o più doppi strati fosfolipidici concentrici.
Descritti per la prima volta a metà degli anni ’60, i liposomi sono caratterizzati da:
- un nucleo interno acquoso (idrofilo);
- un doppio strato esterno di fosfolipidi, con due estremità idrofile (teste polari, solubili in acqua) che racchiudono un ambiente idrofobo (code apolari).
Grazie a questa caratteristica, i liposomi vengono utilizzati come veicoli di consegna per trasportare efficacemente sostanze nel corpo, facilitandone ad esempio l’assorbimento intestinale (farmaci e integratori) o quello cutaneo (farmaci e cosmetici).
Come Funzionano
Come mostrato in figura, i liposomi sono vescicole sferiche aventi almeno un doppio strato lipidico.
Questi doppi strati lipidici si dispongono rivolgendo le loro “teste” amanti dell’acqua verso il mezzo acquoso e le loro “code” grasse” piegate l’una verso l’altra.
Si vengono così a creare delle sacche acquose delimitate da un doppio strato fosfolipidico. All’interno di queste sacche i liposomi possono ospitare composti idrosolubili e allo stesso tempo proteggerli da condizioni digestive ostili; inoltre, possono potenzialmente facilitarne l’assorbimento gastrointestinale.
La fase interna idrofoba dei doppi strati lipidici può invece ospitare dei composti affini ai grassi.
In definitiva, quindi, durante la loro formazione i liposomi hanno la capacità di incapsulare sostanze biologicamente attive:
- idrosolubili nei compartimenti acquosi;
- liposolubili tra le lamelle lipidiche;
- oppure anfipatiche (in questi casi la parte lipofila viene incorporata tra le lamelle lipidiche e la parte idrofila nei compartimenti acquosi).
Per trasportare le molecole ai siti d’azione il doppio strato lipidico dei liposomi si deve fondere con il doppio strato lipidico del plasmalemma (membrana cellulare), rilasciando quindi il suo contenuto acquoso.
Questo passaggio è facilitato dall’affinità tra la struttura degli strati fosfolipidici del lipsoma e quella della membrana cellulare. Tale affinità rende inoltre i liposomi metabolizzabili per via enzimatica e pertanto sicuri dal punto di vista immunitario.
A Cosa Servono
I liposomi possono intrappolare sia composti idrofobici che idrofili, proteggerli dalla decomposizione e rilasciarli nei bersagli designati 1, 2, 3 .
Queste caratteristiche aprono ampissimi scenari per l’utilizzo dei liposomi in diversi ambiti.
Attualmente, i liposomi sono utilizzati come vettori di numerose molecole nelle industrie cosmetiche e farmaceutiche.
Nel settore medico, ad esempio, si incapsulano antibiotici, proteine, materiale genetico, vitamine e farmaci antitumorali. In campo alimentare, invece, i liposomi vengono usati per stabilizzare componenti dei cibi, ritardandone la degradazione, o per schermare i sapori.
Nell’industria cosmetica, i liposomi si usano all’interno di creme anti-età, ma anche per rossetti e altre forme di make-up. Ad esempio, i liposomi che incapsulano il Coenzima Q10, un potente antiossidante, hanno dimostrato di essere benefici per la pelle.
Anche certe vitamine, come vitamina E e vitamine idrosolubili, amminoacidi liposolubili e persino principi attivi formulati chimicamente, possono essere incapsulati con successo nei liposomi per formulare vari prodotti per la cura della pelle 4.
Infine, le industrie alimentari e agricole hanno studiato a fondo l’uso dei liposomi per creare sistemi di consegna che possono intrappolare composti instabili (ad esempio antimicrobici, antiossidanti, aromi ed elementi bioattivi) e proteggerne la funzionalità.
Usi Medici
La capacità unica dei sistemi liposomiali di intrappolare composti sia lipofili che idrofili consente a una vasta gamma di farmaci di essere incapsulata da queste vescicole.
Grazie anche alla loro biocompatibilità, biodegradabilità e bassa tossicità, i liposomi trovano ampio spazio in ambito sia sperimentale che clinico come sistema di consegna 5.
Un altro importantissimo vantaggio dei liposomi è la possibilità di target delivery, ovvero di programmare la vescicola in modo che rilasci il suo contenuto direttamente sul tessuto bersaglio (ad esempio una massa neoplastica). Questa possibilità massimizza gli effetti terapeutici ed evita effetti collaterali di tossicità.
Inoltre, i meccanismi di rilascio dei liposomi possono essere indotti da stimoli esterni, quali incremento di temperatura, variazione del pH o applicazione di ultrasuoni. Anche in questo caso, il rilascio indotto da agenti esterni può essere utile a seconda del tipo di applicazione per un rilascio mirato del farmaco.
Molti studi continuano quindi a essere condotti sui liposomi con l’obiettivo di ridurre la tossicità dei farmaci e/o di prendere di mira cellule specifiche 6, 7, 8.
Negli ultimi decenni gli scienziati hanno lavorato alla progettazione di liposomi per controllare dove agiscono, per quanto tempo circolano nel corpo e dove e quando il loro contenuto viene rilasciato.
Esempi
I liposomi sono stati utilizzati in numerosi studi clinici per la somministrazione di farmaci antitumorali, antinfiammatori, antibiotici, antimicotici e anestetici, nonché per la somministrazione di terapie geniche.
Attualmente, esistono numerosi preparati farmaceutici approvati, ad esempio Doxil ® a base di doxorubicina per il trattamento del cancro ovarico, ed Epaxal ® per la somministrazione di antigene proteico come vaccino contro l’epatite.
Anche i famosi vaccini a mRNA anti-Sars-COV2 utilizzano sistemi liposomiali (nanosomi).
Questo perché le proprietà fisico-chimiche degli acidi nucleici, come la carica negativa e l’idrofilia, impediscono la diffusione passiva attraverso la membrana plasmatica; inoltre, sono suscettibili alla degradazione della nucleasi. Pertanto, l’mRNA libero si scomporrebbe rapidamente nel corpo, diminuendone così l’efficacia.
Nei succitati vaccini si utilizza quindi un lipide sintetico caricato positivamente (cationico) che all’interno del liposoma forma complessi stabili (noti come lipoplessi) con gli acidi nucleici carichi negativamente.
Vantaggi e Svantaggi
Come sistema di somministrazione di farmaci, i liposomi offrono numerosi vantaggi tra cui biocompatibilità, capacità di autoassemblaggio, capacità di trasportare grandi carichi utili di farmaci e un’ampia gamma di proprietà fisico-chimiche e biofisiche che possono essere modificate per controllarne le caratteristiche biologiche
La somministrazione di farmaci mediante liposomi permette ad esempio di ridurre il rischio di effetti collaterali tossici, che rappresentano un problema significativo per i chemioterapici (visto che spesso mostrano un’elevata tossicità anche per organi e tessuti sani del corpo) 9.
Due sono invece le problematiche che gli specialisti hanno dovuto affrontare: la grandezza dei liposomi che non gli consente di attraversare la parete dei capillari di molti organi, e la capacità del sistema immunitario di rimuoverli dopo che le proteine li segnalano come corpi estranei.
Inoltre, considerato il loro costo, non ha senso sfruttare questa tecnologia per principi attivi che sono già di per sé ottimamente assorbiti. Nell’articolo dedicato, ad esempio, abbiamo visto come la vitamina C liposomiale non offra alcun vantaggio specifico.
Vantaggi e svantaggi del liposoma 10
| Vantaggi del liposoma | Svantaggi del liposoma |
|---|---|
| Elevata biodisponibilità e assorbimento rispetto alle classiche vie di somministrazione. L’incapsulamento micronizzato, ad esempio, protegge dall’ambiente ostile del tratto gastrointestinale e aumenta l’assorbimento intestinale e orale | Bassa solubilità |
| Il liposoma aumenta la stabilità del principio attivo tramite incapsulamento | Emivita breve |
| I liposomi sono atossici, flessibili, biocompatibili, completamente biodegradabili e non immunogenici, adatti per somministrazioni sistemiche e non | A volte il fosfolipide subisce ossidazione e una reazione simile all’idrolisi |
| I liposomi riducono la tossicità dell’agente incapsulato (amfotericina B, Taxol) | Perdita e fusione di farmaco/molecole incapsulate |
| I liposomi aiutano a ridurre l’esposizione dei tessuti sensibili ai farmaci tossici | Il costo di produzione è alto |
Grazie alla possibilità di assumere una dose più bassa per lo stesso effetto, può essere più vantaggioso, con meno sprechi e rischi di effetti collaterali |
Minore stabilità |
| Non invasivo; evita il dolore e il disagio associati alle iniezioni e riduce il rischio di contaminazione. | Possibilità di scarsa manifattura (es. granulometria elevata, ingredienti scadenti). |
Flessibilità per accoppiarsi con ligandi specifici del sito per ottenere un targeting attivo. |
Tipi di Liposomi
Struttura di Base
I liposomi sono delle vescicole fosfolipidiche costituite da uno o più doppi strati lipidici concentrici che racchiudono spazi acquosi.
Grazie al doppio strato fosfolipidico, i liposomi hanno una struttura molto simile alla membrana plasmatica che riveste esternamente le nostre cellule e che regola lo scambio di sostanze con l’ambiente esterno.
Tipicamente, la membrana lipidica a doppio strato comprende fosfolipidi, con una coda idrofobica rivolta verso il core e una testa idrofila rivolta verso l’esterno.
La struttura finale del liposoma presenta quindi una caratteristica anfifilica, che la rende affine sia ai grassi che all’acqua.
Evoluzione e Tipologie
In generale, le formulazioni liposomiali sono caratterizzate da proprietà come:
- la dimensione delle particelle;
- la carica, positiva o negativa, che può determinare diversi vantaggi:
- nel caso di liposomi contenenti vari doppi strati concentrici, la repulsione dovuta alle cariche aumenta lo spazio tra i bilayers, quindi aumenta il volume del compartimento acquoso;
- la presenza di cariche superficiali comporta la reciproca repulsione tra liposomi, evitando così la loro aggregazione;
- i liposomi carichi negativamente tendono a non interagire con le proteine plasmatiche, generalmente anch’esse cariche negativamente;
- la composizione lipidica, che determina la "rigidità", la "fluidità", la carica e "l’impermeabilità" del doppio strato; oltre ai fosfolipidi naturali o sintetici possono essere presenti anche altre sostanze come colesterolo e polimeri idrofili coniugati ai lipidi; giocando su queste caratteristiche si determina anche la sensibilità al pH (ad es. per il rilascio in particolari condizioni di acidità) e alla temperatura;
- il numero di lamelle (cioè di strati fosfolipidici); in generale, più lamelle sono contenute nei liposomi, maggiore è il ritardo nel rilascio del principio attivo;
- se contengono più di un doppio strato lipidico (lamella) sono chiamati liposomi multi-lamellari;
- se contengono lamelle disgiunte sono detti liposomi multi-vescicolari:
- l’eventuale modifica della superficie con polimeri e ligandi, ad esempio:
- liposomi "stealth" con superficie derivatizzata (eventualmente anche con carica superficiale negativa) per prevenire l’attacco delle opsonine e conseguente degradazione;
- immunoliposomi con particolari anticorpi di superficie;
- proteoliposomi con particolari recettori di superificie.
Nel tempo, la produzione di liposomi ha quindi subìto diversi sviluppi chiave per superare i loro svantaggi intrinseci:
- Per migliorare la consegna specifica ai tessuti, la superficie dei liposomi è stata modificata con ligandi o anticorpi che consentono al liposoma di riconoscere e legarsi a recettori specifici sulle cellule. Questi sono indicati come immunoliposomi.
- Per migliorare la loro longevità nel flusso sanguigno, la superficie dei liposomi è stata rivestita con polimeri inerti biocompatibili come il polietilenglicole.
- Per fornire un rilascio controllato del farmaco incapsulato, gli scienziati hanno progettato liposomi sensibili a determinati stimoli, come la temperatura, le onde sonore e i livelli di pH.
