Nicotina e Cancro – Esiste un Legame tra Tumori e Nicotina?

Introduzione

La Nicotina è uno dei principali componenti chimici del tabacco, in gran parte responsabile della dipendenza da sigaretta. Ad un pH elevato la Nicotina non ionizzata può essere facilmente assorbita dalla mucosa orale e dall’epitelio polmonare, oltre che dalla cute, raggiungendo il fegato per il metabolismo di primo passaggio e distribuendosi successivamente tra i tessuti dell’organismo. La Nicotina, ed i suoi cataboliti come la Cotinina, interagendo con i recettori nicotinici dell’Acetilcolina presenti a livello del sistema nervoso centrale, potrebbero quindi contribuire all’instaurarsi del processo di gratificazione, alla base dei meccanismi di dipendenza. Tuttavia, oltre agli spiacevoli effetti sul sistema nervoso centrale, oramai ben caratterizzati, diverse evidenze attribuiribbero alla Nicotina anche un imponente attività cancerogena, adeguatamente osservata su modelli in vitro, in vivo e documentata da diverse evidenze epidemiologiche.

Chimica

Piuttosto che alla Nicotina, gli effetti cancerogeni osservati sembrerebbero associarsi prevalentemente alla presenza di N-Nitrosamine nel fumo di tabacco, derivate dai processi di combustione, riduzione e dimetilazione della stessa Nicotina. Il dosaggio urinario di queste molecole è infatti attualmente proposto come indicatore del livello di cancerogenicità del fumo di sigaretta, come testimoniato dalle concentrazioni molto più elevate rilevabili nelle urine dei soggetti fumatori. Contestualmente, diversi ricercatori in tutto il mondo stanno cercando di definire con accuratezza tutte le possibili vie metaboliche coinvolte nella biotrasformazione della Nicotina e nella successiva sintesi di Nitrosamine. In quest’ottica, quindi, risulterebbe prezioso caratterizzare anche le possibili vie endogene di produzione di tali elementi.

Cancerogenicità

Studi di biologica molecolare, evidenze sperimentali in vitro e in vivo, nonché differenti evidenze epidemiologiche, hanno permesso di individuare alcuni dei principali meccanismi di cancerogenicità messi in atto delle Nitrosamine. Più precisamente è possibile, oggi, associare alle Nitrosamine:

• Un’azione genotossica, osservata su differenti modelli cellulari – tra i quali linfociti, spermatozoi, cellule tiroidee e cellule della mucosa respiratoria ed orale – e caratterizzata dalla formazione di addotti di DNA con organizzazione in micronuclei, metilazione ed alchilazione del DNA, frammentazione genomica e mutazioni cromosomiche.
• Un azione proliferativa, sostenuta dalle modificazioni indotte a carico delle vie del segnale. In questi studi, il continuo contatto tra Nicotina, Nitrosamine e cellule avrebbe deregolato l’espressione di fattori direttamente coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare, come fattori di crescita (esempi sono l’Epidermal Growth Factor e la ciclina D1) o fattori antiapoptotici.
• Un’azione angiogenica, indotta dall’attivazione del Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), proteina coinvolta nella gemmazione di nuovi vasi, e dalla deregolazione della normale attività proliferativa delle cellule endoteliali. Tale effetto è stato osservato in diverse patologie tumorali, come quelle della mammella, del seno, del colon e del polmone, ed è evidentemente associato ad un aumentato rischio di mestastasi.
• Un’attività di interferenza con la terapia anticancro. Le Nitrosamine sembrerebbero infatti aumentare la sopravvivenza di cellule tumorali sottoposte a trattamento chemioterapico e radioterapico, da un lato inibendo i sistemi di regolazione del processo apoptotico, dall’altro aumentando l’espressione di pompe di efflusso, in grado di allontanare il farmaco chemioterapico dall’ambiente intracellulare.
• Un’attività immunomodulante. Più precisamente, le Nitrosamine del tabacco potrebbero alterare la normale attività delle cellule del sistema immune, deputate alla protezione primaria nei confronti di cloni neoplastici, come le cellule Natural Killer. La perdita di questa fisiologica attività, comprometterebbe seriamente le normali attività protettive antitumorali sostenute dalla difesa immunitaria, facilitando l’insorgenza e la progressione di patologie maligne.

Conclusioni

La caratterizzazione dei meccanismi di base, sostenuti dalla Nicotina e dalle Nitrosamine coinvolti nell’insorgenza, nella progressione e nella sopravvivenza delle patologie oncologiche, oltre a fornire tutte le indicazioni necessarie alla comprensione degli eventi biologici legati alla cancerogenesi, potrebbe consentire agli esperti di individuare possibili campi di intervento sia in fase preventiva che terapeutica.

Bibliografia